Car t là gì? Các công bố khoa học liên quan đến Car - t

Định nghĩa CAR-T và tổng quan

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) là một dạng liệu pháp miễn dịch tiên tiến trong điều trị ung thư, trong đó các tế bào T của bệnh nhân được biến đổi di truyền để biểu hiện thụ thể kháng nguyên nhân tạo đặc hiệu với tế bào ung thư. CAR-T kết hợp đặc tính nhận diện đặc hiệu của kháng thể với chức năng tiêu diệt của tế bào T, tạo nên một công cụ mạnh mẽ chống lại ung thư, đặc biệt là ung thư máu như bạch cầu và u lympho ác tính.

Các thụ thể CAR được thiết kế để gắn với kháng nguyên không phụ thuộc MHC (Major Histocompatibility Complex), giúp tế bào T nhận diện các tế bào ung thư ngay cả khi chúng giảm biểu hiện MHC – một cơ chế trốn thoát miễn dịch thường gặp. Tính năng này làm cho CAR-T trở thành một liệu pháp cá thể hóa mạnh mẽ, mở ra hướng đi mới trong y học chính xác.

Cấu trúc của CAR

CAR (Chimeric Antigen Receptor) là một thụ thể tổng hợp được mã hóa bởi gene chèn vào tế bào T. Cấu trúc cơ bản gồm bốn phần chính, mỗi phần đảm nhận một chức năng chuyên biệt trong việc nhận diện và kích hoạt tế bào T.

Bốn thành phần cấu tạo CAR:

• Miền nhận diện kháng nguyên: thường là đoạn kháng thể scFv (single-chain variable fragment), đặc hiệu với kháng nguyên trên tế bào ung thư.
• Miền bản lề: giúp tăng tính linh hoạt trong kết nối giữa scFv và phần xuyên màng.
• Miền xuyên màng: giữ ổn định thụ thể trong màng tế bào.
• Miền tín hiệu nội bào: bao gồm CD3ζ và các miền đồng kích hoạt như CD28 hoặc 4-1BB, điều khiển hoạt hóa tế bào T.

Các thế hệ CAR đã được phát triển nhằm cải thiện hiệu quả và giảm độc tính:

Thế hệ	Đặc điểm cấu trúc
Thế hệ 1	Chỉ có tín hiệu CD3ζ
Thế hệ 2	CD3ζ + 1 đồng kích hoạt (CD28 hoặc 4-1BB)
Thế hệ 3	CD3ζ + 2 đồng kích hoạt (CD28 và 4-1BB)
Thế hệ 4 (TRUCKs)	CAR thế hệ 2/3 + yếu tố tiết cytokine

Quy trình tạo tế bào CAR-T

Quy trình sản xuất tế bào CAR-T bắt đầu bằng việc thu thập tế bào T từ máu ngoại vi của bệnh nhân thông qua phương pháp tách bạch cầu (leukapheresis). Sau đó, các tế bào T được kích hoạt và cấy chuyển gene CAR bằng vectơ virus (thường là lentivirus hoặc retrovirus).

Sau khi được biến đổi di truyền, các tế bào T được nuôi cấy trong điều kiện đặc biệt nhằm tăng sinh hàng triệu lần số lượng tế bào có mang thụ thể CAR. Cuối cùng, tế bào được kiểm định chất lượng nghiêm ngặt và truyền lại cho chính bệnh nhân đã hiến máu ban đầu.

Các bước trong quy trình CAR-T:

1. Thu nhận tế bào T bằng leukapheresis
2. Kích hoạt tế bào T
3. Chuyển gene CAR bằng vectơ virus
4. Nuôi cấy và mở rộng số lượng tế bào
5. Kiểm định chất lượng và tiêm truyền trở lại bệnh nhân

Quy trình thường kéo dài 2–4 tuần và yêu cầu cơ sở sản xuất đạt chuẩn GMP.

Cơ chế hoạt động

Sau khi tiêm truyền, tế bào CAR-T đi vào máu, phân bố đến các mô và nhận diện kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư. Quá trình gắn kết này kích hoạt tế bào T, dẫn đến phóng thích hàng loạt cytokine (IFN-γ, TNF-α, IL-2) và kích hoạt con đường gây chết tế bào qua cơ chế apoptosis hoặc cytolysis.

Cơ chế có thể biểu diễn bằng công thức:
$CAR\text{-}T + Ag_{tumor} \Rightarrow activation + cytokine\ release + tumor\ lysis$

Khác với các tế bào T thông thường phải trình diện kháng nguyên qua MHC, CAR-T có thể nhận diện trực tiếp mục tiêu qua scFv, giúp tăng tính linh hoạt và hiệu quả tiêu diệt kể cả với tế bào ung thư đã tiến hóa cơ chế né tránh miễn dịch.

Ứng dụng lâm sàng hiện nay

CAR-T đã được ứng dụng trong điều trị nhiều loại ung thư máu, đặc biệt là các bệnh không đáp ứng với hóa trị truyền thống. Một số sản phẩm CAR-T đã được FDA và EMA phê duyệt cho điều trị lâm sàng như:

• Tisagenlecleucel (Kymriah): điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp dòng B (ALL) ở bệnh nhi và thanh niên dưới 25 tuổi, cũng như u lympho tế bào B lớn (DLBCL).
• Axicabtagene ciloleucel (Yescarta): dùng cho các trường hợp u lympho tế bào B lớn kháng trị hoặc tái phát.
• Brexucabtagene autoleucel (Tecartus): liệu pháp được chỉ định cho u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma).

Liệu pháp CAR-T thường mang lại tỷ lệ đáp ứng cao, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị, nhưng cần theo dõi lâu dài để đánh giá khả năng tái phát và độc tính muộn.

Tác dụng phụ và rủi ro

CAR-T là liệu pháp hiệu quả nhưng cũng tiềm ẩn nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, thường liên quan đến hoạt tính quá mức của hệ miễn dịch. Hai phản ứng bất lợi phổ biến nhất bao gồm:

• Hội chứng giải phóng cytokine (CRS): xảy ra do lượng lớn cytokine được tiết ra bởi tế bào T hoạt hóa. Triệu chứng gồm sốt, tụt huyết áp, khó thở, có thể dẫn đến suy đa cơ quan nếu không được điều trị.
• Độc tính thần kinh (ICANS): biểu hiện bằng rối loạn ý thức, co giật, phù não; thường xuất hiện sau CRS và cần điều trị bằng corticosteroid hoặc các thuốc điều biến miễn dịch.

Điều trị biến chứng bao gồm sử dụng tocilizumab (kháng IL-6R) để kiểm soát CRS, cùng với dexamethasone trong trường hợp có biểu hiện thần kinh nặng.

Hạn chế và thách thức

Dù có hiệu quả vượt trội, CAR-T vẫn đối mặt với nhiều thách thức trên lâm sàng và kỹ thuật:

• Chi phí sản xuất và điều trị cao: mỗi liệu trình CAR-T có thể lên tới 400.000–500.000 USD, giới hạn khả năng tiếp cận cho nhiều bệnh nhân.
• Thời gian sản xuất dài: trong lúc chờ tế bào được sản xuất, nhiều bệnh nhân có thể tiến triển bệnh nhanh chóng, không còn đáp ứng với liệu pháp khi hoàn tất.
• Hiệu quả thấp ở ung thư đặc rắn: do các vấn đề như môi trường vi mô ức chế miễn dịch, thiếu kháng nguyên đặc hiệu và khả năng xâm nhập mô kém.

Về mặt sinh học, ung thư đặc rắn có hàng rào mô đệm dày và tín hiệu ức chế miễn dịch mạnh như TGF-β, IL-10, PD-L1 – gây cản trở tế bào CAR-T xâm nhập và tiêu diệt tế bào đích.

Hướng nghiên cứu tương lai

Để vượt qua những giới hạn hiện tại, nhiều hướng nghiên cứu mới đang được triển khai:

• CAR-T đồng kháng nguyên (dual-targeting): thiết kế thụ thể nhận diện nhiều kháng nguyên để tránh hiện tượng ung thư thoát kháng nguyên.
• CAR-T allogeneic: dùng tế bào từ người hiến thay vì tự thân, giúp giảm thời gian và chi phí sản xuất.
• CAR-T chỉnh sửa gen: ứng dụng CRISPR/Cas9 để cải tiến tế bào, tăng độ bền và khả năng xâm nhập vào mô đặc.
• CAR-NK: sử dụng tế bào NK thay tế bào T, giảm nguy cơ độc tính và mở rộng phổ kháng nguyên đích.

Ngoài ra, sự kết hợp CAR-T với các liệu pháp miễn dịch khác như PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors đang được thử nghiệm để tăng hiệu quả ở khối u rắn.

Tài liệu tham khảo

1. June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S., & Milone, M. C. (2018). CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science, 359(6382), 1361–1365.
2. Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., et al. (2018). Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell ALL. New England Journal of Medicine, 378(5), 439–448.
3. Brudno, J. N., & Kochenderfer, J. N. (2016). Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood, 127(26), 3321–3330.
4. FDA – CAR-T product approvals: https://www.fda.gov
5. National Cancer Institute – CAR-T overview: https://www.cancer.gov
6. American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT): https://www.asgct.org